一、SUSAR的定義
可疑且非預期嚴重不良反應(suspected unexpected serious adverse reaction,SUSAR),是指同時滿足相關、嚴重和非預期的不良事件。
二、SUSAR的三大特征
一)嚴重性(serious):嚴重性是GCP法規的定義,指在任何劑量下發生的不良醫學事件:1)導致死亡;2)危及生命(指即刻存在死亡的風險,并非是指假設將來發展嚴重時可能出現死亡);3)導致住院或住院時間延長;4)永久或顯著的殘疾/功能喪失;5)先天性異?;虺錾毕?;6)其他重要醫學事件(可能不會立即死亡、危及生命或住院,但需要采取醫學措施以預防上述情況的發生,例如超敏反應早期)。
二)非預期的(unexpected)
1. 定義:非預期是指以前未觀察到,而不是根據藥物的藥理學特性來推測是否可能發生。比如,疫苗基本都有過敏、發熱的可能,但不能在臨床試驗一開始就把過敏和發熱作為已知的風險,而是要在臨床試驗中的確發生了,且發生了多例后做一個匯總分析,認為其是已知風險后,我們才能將其寫入研究者手冊(Investigator's brochure,IB)的安全參考信息(reference safety information,RSI)部分,作為預期的風險來識別。
2. 判定標準:臨床試驗中發生的不良事件(adverse event, AE ),預期性的判定要參考研究者手冊中(IB)中的安全性參考信息(RSI)部分。(對已經上市的藥品,其預期性的判定需要參考藥品說明書中的不良反應、禁忌、注意事項等章節。)
術語 | 產品階段 | 參考文件 |
預期/非預期 | 研發 | 研究者手冊(IB)中的RSI |
已上市 | 說明書 |
注意:①如果一個AE和RSI中描述的一致,則被認為是預期的。
②如果一個AE其特異性、嚴重程度、后果、頻率和RSI中所用的術語或描述不一致,則被認為是非預期的。
③如果不能確定一個AE是預期的還是非預期的,則該AE應按非預期處理。
RSI中列出的SAE | 個例報告中的可疑SAE | 因特異性和/或嚴重程度視為非預期 |
急性腎衰竭 | 間質性腎炎 | 特異性 |
肝炎 | 暴發性肝炎 | 嚴重程度 |
腦血管意外 | 腦血栓栓塞 | 特異性 |
剝脫性皮炎 | 史蒂文斯-約翰遜綜合征 | 嚴重程度和特異性 |
肝臟功能檢查值短暫升高 | 肝臟功能檢查值升高持續數月 | 嚴重程度 |
高血壓 | 高血壓危象 | 嚴重程度 |
帶狀皰疹 | 多發性皮膚帶狀皰疹 | 嚴重程度 |
膿毒癥 | 感染性休克 | 嚴重程度 |
室上性心律失常 | 房顫 | 特異性 |
三)相關性:即藥物與不良事件至少存在合理的可能性,因果關系無法排除。申請人與研究者任何一方認為相關,即判定為相關。
許多詞被用于描述藥物與不良事件因果關系的程度,但目前尚無一個標準的國際規則。以下以五分法為例,列出相關性判定的一般方法。
時間相關性 | 是否已知 | 去激發 | 再激發 | 其他解釋 | |
肯定有關 | + | + | + | + | - |
很可能有關 | + | + | + | ? | - |
可能有關 | + | ± | ±? | ? | ±? |
可能無關 | - | - | ±? | ? | ±? |
肯定無關 | - | - | - | - | + |
+表示肯定或陽性;-表示否定或陰性;±表示難以判斷;?表示不明。
二、SUSAR舉例
某受試者服用研究藥物后出現高血壓危象,并因此住院,研究者認為高血壓危象與研究藥物相關。那么這個事件是不是SUSAR呢?我們來看看是否同時滿足嚴重性、相關性和非預期性。
嚴重性:滿足。依據:住院
相關性:滿足。依據:研究者判定為“相關”。
非預期性:滿足。依據:翻看IB中的RSI,高血壓雖然在RSI列表中,但高血壓危象和高血壓的描述顯然不同,嚴重性明顯增加。
以健康受試者為對象的I期臨床試驗,研究者手冊中往往沒有RSI列表。這時,我們認為所有不良事件均為非預期。
在腫瘤I期臨床試驗中,IB中開始沒有RSI,所有SAE應為非預期。隨著SAE例數的增加,經過匯總分析后,認為某SAE是已知風險后,我們就可以將其寫入IB的RSI部分,作為預期的風險來識別了。
參考文獻:
1. 《E2A:臨床安全性數據的管理:快速報告的定義和標準》
2.《研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導原則》
GCP機構辦 程瑾
2023年11月7日